Wenn ein Muskel wächst, weil sein Besitzer selbst noch im Wachstum ist oder aber angefangen hat, regelmäßig Sport zu treiben, bildet ein Teil der im Muskel enthaltenen Stammzellen neue Muskelzellen. Gleiches geschieht, wenn ein Muskel verletzt wurde und er zu heilen beginnt. Parallel dazu müssen die Muskelstammzellen aber auch weitere Stammzellen bilden, sich also selbst erneuern, da ihr Vorrat ansonsten sehr schnell aufgebraucht wäre. Dazu ist es erforderlich, dass sich die am Muskelwachstum beteiligten Zellen untereinander verständigen.

Gesteuert wird das Muskelwachstum über den Notch-Signalweg

Bereits vor zwei Jahren hatte ein Team um Professorin Carmen Birchmeier, die Leiterin der Arbeitsgruppe „Entwicklungsbiologie / Signaltransduktion in Nerven und Muskelzellen“ am Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) gezeigt, dass die Entwicklung von Stammzellen zu Muskelzellen mithilfe zweier Proteine, Hes1 und MyoD, gesteuert wird, die in den Vorläuferzellen oszillieren – also periodisch schwankend mal in größeren, mal in kleineren Mengen hergestellt werden.

Beide Proteine sind am Notch-Signalweg beteiligt, einem weit verbreiteten Mechanismus, über den Zellen auf äußere Reize reagieren und miteinander kommunizieren. Benannt ist der Signalweg nach seinem Rezeptor „Notch“, an den der Ligand „Delta“, ein Oberflächeneiweiß einer anderen Zelle, andockt.

Der entscheidende Dritte im Bunde ist das Protein Delta-like1

„In unserer aktuellen Studie haben wir nun den eindeutigen Nachweis erbracht, dass es sich bei der Oszillation im Muskelgewebe nicht nur um irgendein seltsames Phänomen der daran beteiligten Zellen handelt, sondern dass diese rhythmischen Schwankungen der Genexpression wirklich entscheidend dafür sind, dass die Verwandlung der Stammzellen in Muskelzellen kontrolliert und nur begrenzt erfolgt“, sagt Birchmeier.

Gemeinsam mit Forschenden aus Japan und Frankreich haben Birchmeier und vier weitere Wissenschaftler*innen am MDC zudem die Rolle eines entscheidenden dritten Proteins entschlüsselt, das zusammen mit Hes1 und MyoD ein dynamisches Netzwerk in den Zellen bildet. Wie das Team in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ berichtet, handelt es sich dabei um den Notch-Liganden Delta-like1, kurz Dll1. „Er wird in aktivierten Muskelstammzellen periodisch schwankend mit einer Oszillationszeit von zwei bis drei Stunden hergestellt“, erläutert Birchmeier: Immer wenn ein Teil der Stammzellen vermehrt Dll1 exprimiere, sei die Menge in den anderen Zellen entsprechend geringer. „Diese rhythmische Signalgebung entscheidet darüber, ob eine Stammzelle eine neue Stammzelle bildet oder sich zu einer Muskelzelle entwickelt.“

Das Hes1-Protein gibt den Takt in den Stammzellen vor

Die Beteiligung der Proteine Hes1 und MyoD am Muskelwachstum haben Birchmeier und ihr Team in ihren Experimenten mit isolierten Stammzellen, einzelnen Muskelfasern und Mäusen weiter untersucht. „Vereinfacht lässt sich sagen, dass Hes1 als Schrittmacher der Oszillation fungiert, während MyoD die Dll1-Expression erhöht“, sagt Dr. Ines Lahmann aus der Arbeitsgruppe von Birchmeier, die neben Yao Zhang aus demselben Team Erstautorin der Studie ist. „Beides haben nicht nur unsere experimentellen Analysen, sondern auch die mathematischen Modelle gezeigt, die Professorin Jana Wolf und Dr. Katharina Baum am MDC erstellt haben“, ergänzt Birchmeier.

Den entscheidenden Beleg lieferten Experimente mit mutierten Mäusen

Den wichtigsten Beweis, dass die Oszillation von Dll1 für die kontrollierte Verwandlung von Stamm- in Muskelzellen wirklich entscheidend ist, haben die Forscher*innen mithilfe genveränderter Mäuse erbracht. „Eine bestimmte Mutation im Dll1-Gen bewirkt bei diesen Tieren, dass die Produktion des Proteins mit einer zeitlichen Verzögerung von wenigen Minuten erfolgt“, erklärt Birchmeier. „Dies stört die oszillatorische Herstellung von Dll1 in Zellverbänden, verändert aber nicht die Gesamtmenge des Liganden.“

„Dennoch hat die Mutation schwerwiegende Auswirkungen auf die Stammzellen, die sich dadurch vorzeitig in Muskelzellen und -fasern verwandeln“, berichtet Zhang, der einen Großteil der Experimente vorgenommen hat. Die Stammzellen seien somit sehr schnell aufgebraucht gewesen. Das habe unter anderem zur Folge gehabt, dass ein verletzter Muskel in den Hinterbeinen der Mäuse nur unzureichend regenerierte und kleiner blieb, als er es vor der Verletzung gewesen war. „Ganz offenbar schafft es diese minimale genetische Veränderung, die erfolgreiche Kommunikation – in Form der Oszillation – zwischen den Stammzellen zu stören“, sagt Zhang.

Das Wissen soll helfen, Muskelerkrankungen besser zu therapieren

„Nur wenn Dll1 oszillierend an den Notch-Rezeptor bindet und damit die Signalkaskade in den Stammzellen periodisch in Gang setzt, besteht zwischen der Selbsterneuerung und der Differenzierung der Zellen offenbar ein gutes Gleichgewicht“, lautet das Fazit von Birchmeier. Das bessere Verständnis für die Regeneration und das Wachstum von Muskeln könne eines Tages dazu beitragen, so die Hoffnung der MDC-Forscherin, Muskelverletzungen und -erkrankungen effektiver als bisher zu behandeln.


Den Artikel finden Sie unter:

https://www.mdc-berlin.de/de/news/press/was-muskeln-richtig-wachsen-laesst

Quelle: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (03/2021)


Publikation:
Yao Zhang et al: “Oscillations of Delta-like1 regulate the balance between differentiation and maintenance of muscle stem cells“, in Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-021-21631-4